I vaccini mRNA aiutano lo sviluppo del cancro grazie all’uso di mRNA modificato progettato per sopprimere l’immunità, ha scoperto uno studio pubblicato sull’International Journal of Biological Macromolecules . L’abstract riassume i risultati: A causa dell’emergenza sanitaria creata dal SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia COVID-19, si è resa necessaria la rapida implementazione di una nuova tecnologia vaccinale.
I vaccini a mRNA, essendo una delle nuove tecnologie all’avanguardia, hanno suscitato un notevole interesse e hanno offerto molte speranze. Il potenziale di questi vaccini nel prevenire il ricovero in ospedale e malattie gravi nelle persone con comorbilità è stato recentemente messo in discussione a causa del rapido declino dell’immunità.
Prove crescenti indicano che questi vaccini, come molti altri, non generano un’immunità sterilizzante, lasciando le persone vulnerabili a infezioni ricorrenti.
Inoltre, è stato scoperto che i vaccini mRNA inibiscono le vie immunologiche essenziali, compromettendo così la segnalazione precoce dell’interferone. Nell’ambito della vaccinazione contro il COVID-19, questa inibizione garantisce un’appropriata sintesi proteica del picco e una ridotta attivazione immunitaria. Sono state fornite prove che l’aggiunta del 100% di N1-metil-pseudouridina (m1Ψ) al vaccino mRNA [come con i vaccini Pfizer e Moderna] in un modello di melanoma ha stimolato la crescita e la metastasi del cancro, mentre i vaccini mRNA non modificati hanno indotto risultati opposti, quindi suggerendo che i vaccini mRNA COVID-19 potrebbero aiutare lo sviluppo del cancro .
Sulla base di queste prove convincenti, suggeriamo che i futuri studi clinici per tumori o malattie infettive non dovrebbero utilizzare vaccini mRNA con una modificazione m1Ψ del 100% , ma piuttosto quelli con la percentuale inferiore di modificazione m1Ψ per evitare la soppressione immunitaria.
Lo studio:N1-metil-pseudouridina (m1Ψ): amico o nemico del cancro?
Astratto
A causa dell’emergenza sanitaria creata dal SARS-CoV-2, il virus che causa la malattia COVID-19, si è resa necessaria la rapida implementazione di una nuova tecnologia vaccinale. I vaccini a mRNA, essendo una delle nuove tecnologie all’avanguardia, hanno suscitato un notevole interesse e hanno offerto molte speranze. Il potenziale di questi vaccini nel prevenire il ricovero in ospedale e malattie gravi nelle persone con comorbilità è stato recentemente messo in discussione a causa del rapido declino dell’immunità dei vaccini. Prove crescenti indicano che questi vaccini, come molti altri, non generano un’immunità sterilizzante, lasciando le persone vulnerabili a infezioni ricorrenti. Inoltre, è stato scoperto che i vaccini mRNA inibiscono le vie immunologiche essenziali, compromettendo così la segnalazione precoce dell’interferone. Nell’ambito della vaccinazione contro il COVID-19, questa inibizione garantisce un’appropriata sintesi proteica del picco e una ridotta attivazione immunitaria. Sono state fornite prove che l’aggiunta del 100% di N1-metil-pseudouridina (m1Ψ) al vaccino mRNA in un modello di melanoma ha stimolato la crescita e la metastasi del cancro, mentre i vaccini mRNA non modificati hanno indotto risultati opposti, suggerendo così che i vaccini mRNA COVID-19 potrebbero aiutare sviluppo del cancro. Sulla base di queste prove convincenti, suggeriamo che i futuri studi clinici per tumori o malattie infettive non dovrebbero utilizzare vaccini mRNA con una modificazione m1Ψ al 100%, ma piuttosto quelli con la percentuale inferiore di modificazione m1Ψ per evitare la soppressione immunitaria.
Introduzione
Quando è scoppiata la pandemia di COVID-19 all’inizio del 2020, si è verificata un’immediata necessità di vaccini anti-COVID-19. La creazione di nuove tecnologie vaccinali era necessaria per aumentare l’efficacia del vaccino e ridurre i tempi di produzione [1]. I vaccini a mRNA, una delle nuove tecnologie all’avanguardia, hanno suscitato molto interesse e offerto molte speranze [2,3]. Grazie a questa tecnica sono stati resi possibili rapidi sviluppi e velocità di produzione, capacità cruciali che potrebbero essere impiegate con successo in scenari biotecnologici e terapeutici [4]. La produzione di vaccini a mRNA può essere completata nel giro di giorni o settimane rispetto ai mesi o anni necessari per la produzione, ad esempio, di virus attenuati o inattivati [5]. È possibile ottenere ciò utilizzando la trascrizione in vitro dell’mRNA, in cui quasi qualsiasi sequenza di mRNA può essere generata da uno stampo di DNA [6,7]. Inoltre, un vaccino a mRNA fornirebbe istruzioni specifiche per la cellula per utilizzare la traduzione citoplasmatica per creare la proteina immunogenica desiderata [8]. Lo sviluppo di terapie a base di mRNA, come altri metodi di trattamento basati sugli acidi nucleici, è stato ostacolato da diverse sfide di consegna. Prima di arrivare ai ribosomi, una molecola di RNA, ad esempio, può essere distrutta dalle ribonucleasi o catturata dagli endosomi [9]. Un ulteriore ostacolo nel rilascio dell’mRNA è legato al fatto che l’RNA attraversa le membrane biologiche a causa della sua struttura fosfodiesterica caricata negativamente [10].
Questo problema è stato risolto racchiudendo l’RNA in un involucro fatto di nanoparticelle lipidiche (LNP) e guidandolo verso i ribosomi. Questi lipidi sono stati esplorati come sistemi di trasporto dell’RNA alle cellule dei mammiferi decenni fa [[11], [12], [13]]. Oltre alle suddette difficoltà di somministrazione, l’mRNA terapeutico ha dovuto affrontare almeno altri due ostacoli significativi: quando somministrato agli animali, l’mRNA trascritto in vitro (IVT) sarebbe: 1) suscettibile alla degradazione della nucleasi; e 2) indurre un’immunogenicità innata paragonabile a quella sperimentata quando si è infettati da un agente patogeno [14]. La pseudouridina (Ψ), un’alterazione dell’RNA ampiamente riconosciuta che può essere utilizzata per sostituire l’uridina nell’mRNA dell’IVT, ha fornito una soluzione a questi problemi. È stato dimostrato che l’inclusione Ψ aumenta la stabilità dell’RNA attenuando contemporaneamente la risposta immunitaria anti-RNA [15,16]. Poiché è stato dimostrato che la modificazione Ψ potrebbe aiutare l’mRNA a evitare risposte immunitarie innate [16], è stata condotta una ricerca di derivati Ψ con caratteristiche potenziate. Di conseguenza, si è scoperto che N1-metil-Ψ (m1Ψ) diminuiva la funzionalità dei sensori immunitari innati e funzionava correttamente (e anche meglio di Ψ) quando testato su diverse cellule umane di base. Nei topi, m1Ψ ha migliorato l’efficienza traslazionale e ha ridotto la citotossicità dell’mRNA modificato somministrato per via intramuscolare e attraverso la pelle [17].
Frammenti di sezione
Il ruolo dei recettori per il riconoscimento di pattern nel cancro
I recettori per il riconoscimento dei pattern (PRR) sono stati scoperti nel 1990 [18] e da allora il loro ruolo nella stimolazione delle cellule del sistema immunitario innato e adattivo è stato al centro dell’attenzione di molti ricercatori [19]. Per questo lavoro, Jules A. Hoffman e Bruce A. Beutler hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina 2011, insieme al riconoscimento dei contributi di Ruslan Medzhitov e Charles A. Janeway Jr. I recettori codificati dalla linea germinale, o PRR, sono essenziale per entrambi
La vaccinazione con mRNA compromette la via di segnalazione RIG-I: implicazioni per lo sviluppo del cancro
I PRR citoplasmatici noti come RLR sono in grado di identificare RNA a doppio filamento sia interni che virali. La scatola DEXH RNA elicasi RIG-I, il gene 5 associato alla differenziazione del melanoma (MDA5) e il recettore simile a RIG-I LGP2 (noto anche come RNA elicasi ATP-dipendente DHX58) sono i tre membri della famiglia RLR che sono stati scoperti a questo punto [20]. Attraverso i loro domini di attivazione e reclutamento della caspasi (CARD), avviano un processo di segnalazione. Interferoni di tipo I (IFN) e proinfiammatori
Utilizzo di m1Ψ nei vaccini mRNA COVID-19
m1Ψ è stato aggiunto nel 2020 al vaccino candidato mRNA COVID-19 di Pfizer-BioNTech (Comirnaty® o BNT162b2), che codifica per l’intera proteina transmembrana spike (S) di SARS-CoV-2 [36]. Una quantità significativa di mRNA di picco SARS-CoV-2 (COVID-19) modificato da m1Ψ è stata generata da un’IVT estesa. Dopo aver dimostrato un livello di sicurezza favorevole e una protezione del 95% dalla malattia dopo un protocollo di due inoculazioni (iniezione intramuscolare), il vaccino Pfizer è diventato il primo vaccino mRNA ad avere una licenza completa
M1Ψ è amico o nemico del cancro?
Gli ideatori dei vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2 hanno enfatizzato solo gli aspetti positivi legati all’aggiunta di m1Ψ: era fondamentale diminuire la disintegrazione di questo mRNA sintetizzato così come la sua immunogenicità per evitare una risposta immunitaria eccessivamente aggressiva. Tuttavia, importanti indagini eseguite durante questa pandemia hanno dimostrato che i vaccini a base di mRNA e inattivati interrompono temporaneamente la segnalazione dell’IFN [[46], [47], [48], [49]]. È importante rivelare qui che in
Traduzione imperfetta dell’mRNA m1Ψ che porta alla sintesi di diverse proteine in contrapposizione alla produzione uniforme della proteina spike
Sorprendentemente si sa poco su come l’alterazione dei ribonucleotidi influenzi la sintesi proteica, in particolare per la traduzione degli mRNA terapeutici dell’IVT, considerando il loro uso diffuso. Una nuova indagine ha scoperto che durante la traduzione dell’mRNA, m1Ψ aumenta drasticamente il frame-shifting ribosomiale di +1 [90]. Il processo di traduzione dell’mRNA è un metodo di sintesi proteica strettamente regolato e fortemente conservato. Anche con sofisticati meccanismi di controllo della qualità delle proteine, la carenza di aminoacidi
Discussione
L’impatto della pandemia di COVID-19 ha causato un livello senza precedenti di partecipazione della comunità di ricerca biomedica, che ha reso possibile il processo di produzione di vaccini più veloce della storia [36]. L’uso dei vaccini mRNA presenta numerosi vantaggi rispetto ad altre piattaforme. Questa piattaforma combina la composizione ben definita e la sicurezza dei vaccini uccisi o a subunità con le proprietà immunologiche dei vaccini vivi attenuati, compresa l’espressione dell’antigene endogeno e l’induzione delle cellule T [126]
Dichiarazione di contributo alla paternità di CRediT
Alberto Rubio-Casillas: Scrittura – revisione e editing, Scrittura – bozza originale, Visualizzazione, Validazione, Supervisione, Investigazione, Analisi formale, Data curation, Concettualizzazione. David Cowley: Scrittura – revisione e editing, Scrittura – bozza originale, Validazione, Investigazione, Analisi formale, Concettualizzazione. Mikolaj Raszek: Scrittura – revisione e editing, Scrittura – bozza originale, Validazione, Investigazione, Analisi formale. Vladimir N. Uversky: Scrittura – revisione e editing, Scrittura – originale
Fonte: ScienceDirect
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